洁净空调系统的运行管理与验证

HVAC：Heating Ventilation and Air Conditioning（供热通风与空气调节）

空气净化：通过空气净化过滤单元，去除空气中的微粒子、细菌，从而达到药品生产所需的环境。

HVAC控制项目：

风量、换气次数→影响洁净度和舒适度；

新风量→影响人员舒适度；

层流风速→影响洁净度和微生物；

HEPA泄漏检测→影响洁净度和微生物；

静压差→影响洁净度和微生物；

照度→影响产品的工艺条件；

室内温度和相对湿度：主要影响产品工艺条件和细菌的繁殖条件、由操作舒适度带来的对产品质量的影响。

噪声：影响人员舒适度。

系统自净时间：代表洁净室系统的洁净状态的“恢复能力”；影响洁净度和微生物。

悬浮粒子和微生物：影响洁净度和微生物。

气流影像：影响洁净度。

HVAC系统的组成：

全新风系统：

新、回风混合系统：

低湿度工艺、带消毒排风系统：

除湿机：

房间单独控制温度系统：

HVAC系统的日常运行管理与监控：

日常运行管理：洁净空调机组：过滤器状态、风机运行状态（启停、频率）、异常声音、轴承润滑、皮带松紧程度、阀门开度（湿度、温度、风量等）；

冷却系统：温度、压力、异常声音、润滑、皮带松紧程度、水质管理；

冷冻系统：温度、压力、水质管理；

水泵：异常声音、润滑。

系统的监控管理：房间静压（压差）；系统的温湿度；微粒子；风速。

洁净空调机组（立式）：

HVAC系统空气过滤器的类型及性能：

过滤器的更换周期：

初效过滤器、中效过滤器、亚高效过滤器，基于室外空气质量，更换周期：

过滤器压损为初阻力的2倍；

风量衰减，送风量不足时（根据送风静压、送风机的频率来判断）。

高效过滤器：

定期PAO检漏测试，如果有泄漏修补或者更换；

定期检测风速、风量，如果不能满足要求时更换；

基于室外空气质量，过滤器压损为初阻力的2倍，需要更换。

药品生产洁净区域分区原则：

级别

应用

A级

高风险操作区，如灌装区、放置胶塞桶和与无菌制剂直接接触的敞口包装容器的区域及无菌装配或连接操作的区域，应用单向流操作台（罩）维持该区的环境状态。

B级

指无菌配制和灌装等高风险操作A级洁净区所处的背景区域。

C级、D级

指无菌药品生产过程中重要程度较低操作步骤的洁净区。

无菌药品的生产操作环境：

洁净度级别

非最终灭菌产品的无菌生产操作示例

B级背景下的A级

处于未完全密封(1)状态下产品的操作和转运，如产品灌装（或灌封）、分装、压塞、轧盖(2)等

灌装前无法除菌过滤的药液或产品的配制

直接接触药品的包装材料、器具灭菌后的装配以及处于未完全密封状态下的转运和存放

无菌原料药的粉碎、过筛、混合、分装

B级

处于未完全密封(1)状态下的产品置于完全密封容器内的转运

直接接触药品的包装材料、器具灭菌后处于密闭容器内的转运和存放

C级

灌装前可除菌过滤的药液或产品的配制

产品的过滤

D级

直接接触药品的包装材料、器具的最终清洗、装配或包装、灭菌

微粒子1：

附录1《无菌药品》第九条

微粒子2：

为确认A级洁净区的级别，每个采样点的采样量不得少于1立方米。A级洁净区空气悬浮粒子的级别为ISO 4.8，以≥5.0μm的悬浮粒子为限度标准。B级洁净区（静态）的空气悬浮粒子的级别为ISO 5，同时包括表中两种粒径的悬浮粒子。对于C级洁净区（静态和动态）而言，空气悬浮粒子的级别分别为ISO 7和ISO 8。对于D级洁净区（静态）空气悬浮粒子的级别为ISO 8。测试方法可参照ISO14644-1。

在确认级别时，应使用采样管较短的便携式尘埃粒子计数器，避免≥5.0μm悬浮粒子在远程采样系统的长采样管中沉降。在单向流系统中，应采用等动力学的取样头。

动态测试可在常规操作、培养基模拟灌装过程中进行，证明达到动态的洁净度级别，但培养基模拟灌装试验要求在“最差状况”下进行动态测试。

微粒子3：

附录1无菌药品第十条 应按以下要求对洁净区的悬浮粒子进行动态监测：

根据洁净度级别和空气净化系统确认的结果及风险评估，确定取样点的位置并进行日常动态监控。

在关键操作的全过程中，包括设备组装操作，应对A级洁净区进行悬浮粒子监测。生产过程中的污染（如活生物、放射危害）可能损坏尘埃粒子计数器时，应在设备调试操作和模拟操作期间进行测试。A级洁净区监测的频率及取样量，应能及时发现所有人为干预、偶发事件及任何系统的损坏。灌装或分装时，由于产品本身产生粒子或液滴，允许灌装点≥5.0μm的悬浮粒子出现不符合标准的情况。

在B级洁净区可采用与A级洁净区相似的监测系统。可根据B级洁净区对相邻A级洁净区的影响程度，调整采样频率和采样量。

微粒子4：

悬浮粒子的监测系统应考虑采样管的长度和弯管的半径对测试结果的影响。

日常监测的采样量可与洁净度级别和空气净化系统确认时的空气采样量不同。

在A级洁净区和B级洁净区，连续或有规律地出现少量≥5.0 m的悬浮粒子时，应进行调查。

应按照质量风险管理的原则对C级洁净区和D级洁净区（必要时）进行动态监测。监控要求以及警戒限度和纠偏限度可根据操作的性质确定，但自净时间应达到规定要求。

微粒子5：

三种洁净度状态，我国GMP为静态确认（生产设备已安装好并能运行且无操作人员，同时又是指在操作完成后无人状态下，经过15~20分钟的短暂自净清洁后的状态）。FDA与欧盟为动态确认。

状态示意图：

在线微粒子监控的设置：

在线微粒子监控工作原理：

风速：

气流方式及影响：

风速均匀性：

附录1《无菌药品》第九条：单向流系统在其工作区域必须均匀送风，风速为0.36-0.54m/s（指导值）。

送风均匀性不好的单向流洁净区需要更高的送风速度才能维持所需求的洁净度，从而增加运行能耗。