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药包材生产环境的总要求

文章来源:http://www.iwuchen.com/  2018年05月15日  点击数:228

 根据《中华人民共和国药品管理法》规定:“接触药品的包装材料和容器,必须符合药用标准。生产直接接触药品的包装材料和容器应经药品监督管理部门审查批准,并发给《药品包装材料和容器注册证》”。

 “管理办法”更明确规定:

 第十六条申请药包材注册应具备下列基本条件:

 (三)具备生产该产品的合理工艺、设备、洁净度要求……

 (四)生产I类药包材产品,须同时具备与所包装药品生产相同的洁净度条件……

 根据21号令附件二《药品包装用材料、容器注册验收通则》(以下简称“通则”)又作出两方面具体规定:

 第九条:厂房应按生产工艺流程及所要求的空气洁净度级别进行合理布局……

 第十三条:……生产不洗即用药包材,自产品成型(包括成型)以后各工序其洁净度要求应与所包装的药品生产洁净度相同,……

 以上所列条文说明:

 (1)对药包材生产环境有洁净度要求;

 (2)对I类即不洗即用药包材生产环境,这一洁净度要求更明确为成型(含)以后备工序与其药品生产环境相同。这里的“相同”应理解为与GMP关于内包材的规定相适应。

 “通则”对洁净室(区)的要求与药品GMP完全一致,因此,本章不再细述。

微粒能造成临床危害表现在以下几个方面:

 (1)肉芽肿  

肉芽肿是肌体的一种增生反应。它可发生在肺、脾、脑、心、肝和肾等部位,少数肉芽肿对肌体影响不大,但大量肉芽肿的发生,可直接干扰这些重要脏器的机能,甚至盈及生命。

   1955年有人报导,在210例患肺血管肉芽肿的小儿尸检中,发现19倒是由纤维造成的,纤维引起巨噬细胞的增殖而出现肉芽肿,每个肉芽肿中都包埋着纤维。

   (2)栓塞

   这在前面大输液部分已有说明。这里再指出的是微粒随血流运行,分布到不同的组织器官,如最大者停留在肺毛细血管床,较小者停留在脾脏、淋巴结,最小的微粒则停留在肝脏,从而引起组织病变。在连续334天给家兔静脉注入总量为4.1 g玻璃粒子(20μm)后,可见肝脾肿大,在显微镜下检查可见到粒子附着于血小板上,引起聚集作用——形成血栓。血栓脱落时又引起栓塞。

 (3)炎症反应

 前面已讲过微粒可引起静脉炎和肺动脉炎。

 (4)肿瘤癌症

 动物实验发现给大白鼠注射含有各种石棉纤维的注射液,注射部位及沿引流的淋巴管可发生肿瘤,胸膜和腹膜可出现间皮瘤。有人报导石棉纤维可引起肺纤维化和癌症,静脉中若含有7-12 μm直径大小的微粒将引起致癌性反应。因此,美国食品药品管理局曾作出规定,在注射液生产中不得使用石棉或其他可能掉落纤维的过滤介质。欧盟GMP(2005)附录第五十六条的规定是:“洁净区内不得存放易脱落纤维的容器和物料i在无菌操作的过程中,应完全避免使用此类容器和物料。”

 GMP(2010)附录l第四十一条则规定“过滤器应当尽可能不脱落纤维。严禁使用含石棉的过滤器。过滤器不得因与产品发生反应、释放物质或吸附作用而对产品质量造成不利影响。”

 从以上比较可以看出,对于过滤器脱落纤维的规定略有不同,国外GMP部不允许脱落纤维(释放异物),而GMP(2010)则是要求尽可能不脱落纤维,不要因异物而影响到产品质量。

 上述差异,应在质量控制方面引起严格注意与掌握。

 有人认为微粒的致癌能力决定于直径的大小,与形状及其组成则无关。直径大于40μm的纤维进入静脉血管则取决于其最后停留的部位,一般主要只刺激间质;而小于20μ纤维。

只刺激单核细胞,从而引起纤维母细胞或网状内皮系统的细胞不断增生。这就是所谓固体植入物的重要致癌机制。

 (5)其他

 此外,异物微粒还可以引起热原反应、变态反应、过敏反应等。

 药包材对药品质量的影响还表现在其组分的特性上,这是更不易为人了解的一个方面。  药包材中某些组分可能被其所接触的药剂溶出而相互迁移,或立即影响药品质量,或其影响具有隐患性,即常规检测时不能发现,如从天然胶塞中溶出的异性蛋白,是人体热原,溶出的吡啶类化合物是致癌、致畸和致突变的重要因素。药包材中一些组分也可能因受药剂长期浸泡而腐蚀脱落,如玻璃脱片是堵塞人体血管形成栓塞的隐患。

微粒能造成临床危害表现在以下几个方面:

 (1)肉芽肿  

肉芽肿是肌体的一种增生反应。它可发生在肺、脾、脑、心、肝和肾等部位,少数肉芽肿对肌体影响不大,但大量肉芽肿的发生,可直接干扰这些重要脏器的机能,甚至盈及生命。

   1955年有人报导,在210例患肺血管肉芽肿的小儿尸检中,发现19倒是由纤维造成的,纤维引起巨噬细胞的增殖而出现肉芽肿,每个肉芽肿中都包埋着纤维。

   (2)栓塞

   这在前面大输液部分已有说明。这里再指出的是微粒随血流运行,分布到不同的组织器官,如最大者停留在肺毛细血管床,较小者停留在脾脏、淋巴结,最小的微粒则停留在肝脏,从而引起组织病变。在连续334天给家兔静脉注入总量为4.1 g玻璃粒子(20μm)后,可见肝脾肿大,在显微镜下检查可见到粒子附着于血小板上,引起聚集作用——形成血栓。血栓脱落时又引起栓塞。

 (3)炎症反应

 前面已讲过微粒可引起静脉炎和肺动脉炎。

 (4)肿瘤癌症

 动物实验发现给大白鼠注射含有各种石棉纤维的注射液,注射部位及沿引流的淋巴管可发生肿瘤,胸膜和腹膜可出现间皮瘤。有人报导石棉纤维可引起肺纤维化和癌症,静脉中若含有7-12 μm直径大小的微粒将引起致癌性反应。因此,美国食品药品管理局曾作出规定,在注射液生产中不得使用石棉或其他可能掉落纤维的过滤介质。欧盟GMP(2005)附录第五十六条的规定是:“洁净区内不得存放易脱落纤维的容器和物料i在无菌操作的过程中,应完全避免使用此类容器和物料。”

 GMP(2010)附录l第四十一条则规定“过滤器应当尽可能不脱落纤维。严禁使用含石棉的过滤器。过滤器不得因与产品发生反应、释放物质或吸附作用而对产品质量造成不利影响。”

 从以上比较可以看出,对于过滤器脱落纤维的规定略有不同,国外GMP部不允许脱落纤维(释放异物),而GMP(2010)则是要求尽可能不脱落纤维,不要因异物而影响到产品质量。

 上述差异,应在质量控制方面引起严格注意与掌握。

 有人认为微粒的致癌能力决定于直径的大小,与形状及其组成则无关。直径大于40μm的纤维进入静脉血管则取决于其最后停留的部位,一般主要只刺激间质;而小于20μ纤维。

只刺激单核细胞,从而引起纤维母细胞或网状内皮系统的细胞不断增生。这就是所谓固体植入物的重要致癌机制。

 (5)其他

 此外,异物微粒还可以引起热原反应、变态反应、过敏反应等。

 药包材对药品质量的影响还表现在其组分的特性上,这是更不易为人了解的一个方面。  药包材中某些组分可能被其所接触的药剂溶出而相互迁移,或立即影响药品质量,或其影响具有隐患性,即常规检测时不能发现,如从天然胶塞中溶出的异性蛋白,是人体热原,溶出的吡啶类化合物是致癌、致畸和致突变的重要因素。药包材中一些组分也可能因受药剂长期浸泡而腐蚀脱落,如玻璃脱片是堵塞人体血管形成栓塞的隐患。

根据上述分类,提出I类药包材成型及其后工序所需空气洁净度级别供参考,见表11- 3

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